За свою карьеру Пикколи снялся в более чем 220 художественных и телевизионных фильмах. Из них более десятка вошли в классику французского и мирового кино.

Настоящей кинозвездой он стал в 60-е. Снимался у Луиса Бунюэля, в частности, сыграл в его оскароносном «Скромном обаянии буржуазии». Игрой Пикколи отмечены фильмы Жан-Люка Годара, Коста-Гавраса, Альфреда Хичкока и других знаменитых режиссеров.

Мишель Пикколи — обладатель наград лучшему актеру Каннского и Берлинского кинофестивалей, нескольких премий «Сезар» и ряда других призов за лучшие мужские роли.